文献标题：Targeting peripheral 5-HT2AR enhances antitumor immunity in colorectal cancer

发表期刊：Cell (IF=45.1)

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.028

使用 Absin 产品：

📖研究背景

结直肠癌（CRC）是全球高发肿瘤，85% MSS（微卫星稳定）结直肠癌属于 “免疫冷肿瘤”，肿瘤内部 CD8⁺T 细胞浸润少，对 PD‑1 免疫检查点抑制剂几乎无应答，是临床治疗巨大痛点PubMed。

经典致幻药物 LSD 是 5‑HT₂ₐR 激动剂，既往研究集中于中枢神经系统，用于改善肿瘤患者精神焦虑；外周 5‑HT₂ₐ受体在肠道的抗肿瘤免疫功能，此前没有被系统揭示。 本研究提出科学问题：能否绕开中枢致幻副作用，靶向肠道外周 5‑HT₂ₐR，把 “免疫冷” 结直肠癌转变成 “免疫热” 肿瘤，提升 PD‑1 抗体疗效？

🧪完整研究思路

研究分为 4 大递进模块，从现象→分子机制→体内药效→临床转化验证：

1. 表型发现：确认 LSD 通过 5‑HT₂ₐR 通路，提升 CD8⁺T 细胞应答，抑制结直肠癌生长。
2. 新药分子开发：设计非脑穿透 5‑HT₂ₐR 激动剂 IHCH‑8110，不透过血脑屏障，规避致幻副作用。
3. 机制挖掘：寻找 IHCH‑8110 的靶细胞，证实靶点位于肠胶质细胞 EGC；激活 EGC 分泌 CXCL10、IL‑18，招募并活化 CD8⁺T 细胞。
4. 药效与转化验证：在免疫冷 CRC、肝转移模型，验证 IHCH‑8110 单药以及联合抗‑PD‑1 的治疗效果；同时在人结直肠癌原代组织、病人类器官 PDO 上复现该通路。

核心机制通路示意图（原文图 Graphical abstract，对应图 1‑①）

IHCH‑8110 作用通路：IHCH‑8110 结合肠胶质细胞 EGC 的 5‑HT₂ₐR →上调 CXCL10、IL‑18 →招募 CD8⁺T 并增强杀伤功能 →杀伤肿瘤细胞；和 anti‑PD‑1 联用，进一步抑制原发肿瘤以及肝脏转移

🔥关键研究成果

1. LSD 抗肿瘤新功能 LSD 激活 5‑HT₂ₐR，显著增加肿瘤浸润 CD8⁺T 细胞，抑制小鼠结直肠癌 MC38 肿瘤生长；该效应可以被 5‑HT₂ₐR 拮抗剂 MDL100907 完全阻断，证明依赖 5‑HT₂ₐR 受体（原文图 1）。
2. 全新分子 IHCH‑8110：外周选择性 5‑HT₂ₐR 激动剂 IHCH‑8110 几乎不穿透血脑屏障，无致幻行为；同时它还具备 5‑HT₂ᵦR 拮抗活性，规避 5‑HT₂ᵦR 激活带来心脏瓣膜毒性风险，药代性质优异（原文图 2）。
3. 靶细胞锁定肠胶质细胞 EGC IHCH‑8110不直接作用 CD8⁺T 细胞；EGC 高表达 5‑HT₂ₐR。当特异性敲除肠胶质细胞上 5‑HT₂ₐR 后，IHCH‑8110 抗肿瘤效果完全消失（原文图 4）。
4. 效应分子 CXCL10、IL‑18 介导 CD8⁺T 招募与活化 激活 EGC 上 5‑HT₂ₐR 后，肠胶质细胞分泌趋化因子CXCL10（负责 CD8⁺T 细胞招募）、细胞因子IL‑18（负责提升 CD8⁺T 细胞细胞毒性，上调 IFN‑γ、Granzyme B）。
   • EGC 特异性敲除Cxcl10，药物失去招募 CD8⁺T 能力；
   • IL‑18 中和之后，CD8⁺T 杀伤能力消失。（原文图 5）
5. 攻克免疫冷肿瘤，和 PD‑1 产生强大协同
   • 在免疫冷 AKP 结直肠癌模型，IHCH‑8110 可以重编程肿瘤微环境，增加 CD8⁺T 浸润；
   • IHCH‑8110 + anti‑PD‑1 联合用药，显著抑制原发肿瘤；
   • 在高恶性 AKPS 肝转移模型，单药 IHCH‑8110 无效，联合 PD‑1 可以显著减少结直肠癌肝转移病灶（原文图 7、图 S9）。
6. 人样本验证该通路临床潜力 人结直肠癌样本肠胶质细胞同样表达 5‑HT₂ₐR；人原代肠胶质细胞 hEGC 经 IHCH‑8110 处理后，上调 CXCL10、IL‑18，促进人 CD8⁺T 迁移和杀伤病人来源肿瘤类器官 PDO。 临床数据库分析：CRC 病人肿瘤组织 CXCL10、IL‑18、GFAP、5‑HT₂ₐR 高表达，对应更好总体生存率（原文图 6、图 S8）。

🧪Absin（爱必信）产品在本 Cell 文章中的应用

在本篇 Cell 论文的材料方法（Method Details）部分，多个关键实验使用 Absin 试剂，用于细胞因子蛋白定量、多重荧光原位共定位染色两大核心实验环节，支撑机制解析、组织原位观察。

补充说明：本研究 ELISA 检测 CXCL10，区分细胞上清、肿瘤间质液 TIF、血清，证明 CXCL10 来自 EGC 细胞；mIHC 多重荧光，直观看到 EGC（GFAP 阳性）细胞上面同时表达 5‑HT₂ₐR、CXCL10、IL‑18，并且 CD8⁺T 聚集在 EGC 周边，把分子数据和组织空间信息结合，让机制证据链完整闭环。

💡科研启示

1. 肠神经系统‑免疫轴新靶点：本研究跳出肿瘤细胞本身，聚焦肠胶质细胞 EGC作为免疫调节枢纽；外周 5‑HT₂ₐR 激动剂不作用中枢，有望成为结直肠癌免疫联合治疗新方向。
2. 冷肿瘤改造策略：通过趋化因子 CXCL10 + IL‑18 双分子，同时完成 T 细胞 “招募”+“活化”，把免疫冷肿瘤转热，解决 MSS 型 CRC 对 PD‑1 耐药的临床难题。
3. 实验工具选择提示：研究肿瘤微环境、神经‑免疫互作，蛋白定量（ELISA）+ 组织原位空间定位（TSA‑mIHC）两者缺一不可；Absin ELISA 试剂盒、多重荧光 TSA 试剂盒，助力从分子定量到组织空间全景解析通路，国产试剂可实现高分文章产出。