mRNA自身免疫疗法研究进展
时间：2022-05-11 点击次数：376
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随着mRNA疫苗在新冠肺炎的预防中大放异彩，mRNA技术在其他疾病领域的应用前景同样受到广泛关注，研究者正在尝试使用mRNA疗法颠覆当前的疾病治疗模式。在自身免疫性疾病治疗领域，利用mRNA技术扩增调节性T细胞以及工程化CAR-T细胞等方式开启免疫调节，取得了阶段性成果。
近两年，随着新冠病毒在全球范围的肆虐，mRNA技术成为人们广泛关注的新型治疗手段，mRNA又称为信使RNA，是以细胞核中双链DNA的一条链作为模板转录而来，携带着DNA上的遗传信息，负责指导蛋白合成。mRNA疫苗以其较好的预防效果得到业界的普遍认可。与此同时，mRNA技术在其他领域疾病中的应用前景同样开始受到诸多关注，包括肿瘤、自身免疫性疾病、心脏病、罕见病以及其它一些常规疾病。
在自身免疫性疾病治疗领域，疾病本身大多是由自身反应性T淋巴细胞破坏自身自我耐受和组织损伤引起的，目前的治疗方法有可能导致全身免疫抑制及增加感染等副作用的风险。最新的研究表明，mRNA技术可通过扩增调节性T细胞（Treg）以及工程化CAR-T细胞等方式开启免疫调节，最终实现对自身免疫性疾病的治疗作用。
编码偏向性IL-2 mRNA 研究已证实，低剂量的IL-2被证明是预防同种异体排斥反应和治疗自身免疫炎症的有效方法。但众所周知，治疗性IL-2存在半衰期短及安全剂量水平难以确定等问题。另外，非特异性结合刺激产生抗体的趋势也可能会影响药物或天然IL-2的疗效。利用mRNA在体内表达的特性使得IL-2可以在目标部位建立生产工厂，不仅可以使细胞因子持续产生，有利于IL-2的长期活性，且降低了其峰值血清浓度，避免了高剂量带来的毒理作用。 mRNA疫苗巨头Moderna就是使用编码偏向性IL-2（融合人血清白蛋白）的mRNA，选择性扩增调节性T细胞，发挥其在自身免疫性疾病领域的治疗作用。2021年8月2日，Moderna公司在研mRNA疗法mRNA-6231临床Ⅰ期试验完成首例给药。mRNA-6231是一种脂质纳米颗粒（LNP）封装的基于mRNA的治疗剂，可编码与人血清白蛋白（HSA-IL2m）融合的白细胞介素-2（IL-2）突变蛋白，IL-2是一种多效性细胞因子，是Tregs的关键生存因子。它通过促进Foxp3（Treg谱系转录因子）的表达和随后产生的免疫调节细胞因子来维持Tregs的抑制或扩增。这种偏向性免疫调节方式被认为在恢复免疫稳态方面起到关键作用。mRNA-6231是该公司首个进入临床开发阶段的治疗自身免疫性疾病的候选药物，也是首个皮下给药的疗法。
诱导自身耐受策略 如何在抑制致病性T细胞自身免疫反应的同时不产生全身性的免疫抑制，是治疗自身免疫疾病存在一个亟需解决的科学问题。其中一个关键挑战是：在非促炎性条件下安全有效地向抗原呈递细胞（APCs）递送自身抗原，使免疫系统恢复自我识别功能，不再进行自身攻击，即实现自身抗原特异性免疫耐受。 在过去的几十年里，研究者开发了各种方法（包括使用DNA、合成肽、重组蛋白、包被的纳米颗粒或免疫调节细胞疗法）来递送自身免疫抗原。然而，转化仍然遥遥无期，临床试验进展缓慢，主要是由于自身免疫性疾病的多克隆复杂性，由患者独特的、多样化的自体反应性免疫细胞库驱动。这种个体间的差异性导致只能通过针对患者的自身抗原免疫图谱进行个性化治疗，或采用介导旁观者耐受的疗法来抑制自身免疫淋巴细胞，从而避免广泛的免疫抑制的产生。
鉴于外周耐受的诱导和维持基于淋巴APCs对自身抗原的提呈作用，此前关于利用RNA递送抗原也有一些探索，再加上COVID-19的mRNA疫苗近日大放异彩，证实了RNA递送在人体中诱导自身免疫耐受的可行性。
【文章来源于《全球药物创新快讯》2022年第3期（总第118期）】侵权请联系删除，转载请注明来源
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