细胞骨架的关键靶点——PAK抑制剂促销预告!
时间:2019-08-29 点击次数:737
PAK(p21激活的激酶)是肌动蛋白动力学、细胞增殖和细胞存活的关键调节剂。
同时PAK还被认为是肌动蛋白细胞骨架和运动的主要调节因子。由于它们在肌动蛋白重塑中的核心作用及其激活基质金属蛋白酶(MMPs)的能力,Rho GTP酶在肿瘤细胞侵袭和转移中起重要作用。
PAK
目前的证据表明PAKs参与运动、细胞存活、锚定非依赖性生长、血管生成、侵袭,迁移和细胞周期和有丝分裂的调节。因此,PAK也涉及许多病理状况,包括癌症。
小编今天同样也为大家带来一篇做类似靶点的文献解读,希望能给大家的研究提供一点参考意义:
文章使用的抑制剂是PF-3758309(abs811126)
有大量证据表明异常的Rho家族GTP酶活化有助于癌症发生和生长,但是市面上缺乏其效应子的抑制剂(例如,p21活化的激酶)。
通过高通量筛选和基于结构的设计,我们鉴定了PF-3758309,一种有效的(K(d)= 2.7 nM),ATP竞争性的吡咯并吡唑PAK4抑制剂。在细胞中,PF-3758309抑制PAK4底物GEF-H1的磷酸化(IC(50)= 1.3nM)和一组肿瘤细胞系的锚定非依赖性生长(IC(50)= 4.7 +/- 3nM)。 PF-3758309生物效应的分子基础通过传统和新兴技术的整合来表征。 PF-3758309 / PAK4复合物的晶体学表征定义了效力和激酶选择性。全球高含量细胞分析证实PF-3758309调节已知的PAK4依赖性信号传导节点并鉴定与其他途径(例如p53)的意外连接。
在肿瘤模型中,PF-3758309在蛋白质组学研究中抑制PAK4依赖性途径,并调节与细胞增殖和存活相关的功能活性。 PF-3758309阻断多种人肿瘤异种移植物的生长,在最敏感的模型中血浆EC(50)值为0.4nM。该研究定义了PAK4相关途径,为PAK4作为治疗靶点提供了额外的支持,研究了独特的功能组合(凋亡,细胞骨架,细胞周期),并鉴定了一种有效的,口服可用的小分子PAK抑制剂,对于治疗癌症,具有显着的前景。
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