【小爱宠粉】T细胞受体信号通路热门抑制剂限时福利
时间:2019-08-28 点击次数:1402
T细胞受体(T cell receptor,TCR)是T细胞特异性识别和结合抗原肽-MHC分子的分子结构, 其介导的T细胞活化在胸腺T细胞发育, T细胞亚群分化以及效应T细胞功能发挥过程中均起着至关重要的作用。
TCR能特异性识别抗原提呈细胞表面MHC提呈的抗原肽(peptide),并将胞外识别转化为可向细胞内部传递的信号,通过诱导TCR邻近酪氨酸激酶活化,促进信号传递复合物组装,活化下游MAPK、PKC以及钙离子等信号途径,最终活化相应的转录因子,调控效应蛋白分子的表达,完成T细胞的活化。
图1 TCR-pMHC complex(图片摘自百度)
TCR概述: TCR负责识别由APC(抗原提呈细胞,antigen presenting cell) 表面 MHC (主要组织相容性复合物,major histocompatibility complex) 所提呈的特异性抗原肽,形成 TCR-pMHC complex (TCR-抗原肽-MHC复合物,TCR-peptide-MHC complex)。
APC 表面的MHC分子包括MHC II类和MHC I类分子,分别被 CD4+ 和 CD8+ T细胞表面相应的辅助受体CD4+和CD8+分子特异性识别。
TCR 由两条不同肽链构成异二聚体 ,约95% 的 T 细胞为 αβT 细胞,而 TCR每条肽链又可分为 4 个区域 :可变区 (V 区 )、恒定区(C 区 )、跨膜区和胞质区。 TCR 肽链的胞质区很短,无法独立传递信号,需以非共价形式与 CD3 形成复合物。CD3 的胞质区含有多个 ITAM ( 免疫受体酪氨酸激活基序,immunoreceptor tyrosine-based activation motif) 位点,序列中的两个酪氨酸 (Y) 的磷酸化在 TCR 信号传递中起着不可或缺的作用。
图2 T细胞受体信号通路
TCR信号通路: TCR 激活的早期事件是由淋巴细胞蛋白质酪氨酸激酶 (Lck),对 TCR/CD3 复合体胞质一侧的免疫受体酪氨酸依赖性活化基序 (ITAMs) 的磷酸化作用。
TCR-pMHC complex 形成之后,能导致 PTKs ( 蛋白酪氨酸激酶, protein tyrosine kinases) 活化,包括 Lck、Fyn 、ZAP-70、ITK等的磷酸化活化。
磷脂酶 C γ1 (PLCγ1) 被 ITK磷酸化后导致磷脂酰肌醇-4,5 二磷酸 (PIP2) 的水解,产生第二信使甘油二酯 (DAG) 和三磷酸肌醇 (IP3)。
DAG 能够激活 MAPK 信号通路而活化转录因子AP1 (activator protein 1),还可以通过 PKC 活化转录因子 NF-κB (nuclear factor-κB),从而调控靶基因的表达。
IP3 触发 Ca2+ 从 ER 释放, 并促使细胞外 Ca2+ 通过钙离子释放活化 Ca2+ (CRAC) 通道进入细胞。钙离子结合的钙调蛋白 (Ca2+/CaM) 激活钙调磷酸酶,后者通过催化转录因子NFAT的去磷酸化和入核,介导下游基因的表达,如 IL-2 等。
TCR信号的起始以及传递都受到精细的调控,包括正向以及负向的调控方式,其平衡一旦被破坏,将会影响免疫反应的效应或诱发自身免疫性。
目前研究最多的负向调控机制是由抑制性受体介导的调控,如CTLA4和PD-1早已作为抗肿瘤治疗的靶点在这几年炙手可热。
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