您不得不知的TGF-β/Smad 信号通路(文末有惊喜福利)
时间:2019-06-26 点击次数:7615
转化生长因子β (TGF-β) 超家族信号转导在众多生物系统中对细胞生长、分化和发育的调节发挥着重要作用,包括调控干细胞活性和器官形成,以及在癌症形成中有不可或缺的功能。
TGF-β超家族包含接近30个生长和分化因子,其中有TGF-βs,活化素(activin),inhibins和骨形态发生蛋白(BMPs) 。下游的跨膜TGF-β受体是多个SMAD蛋白,这些蛋白是TGF-β超家族信号传递的重要调控分子,并在不同层面上受多种多样精确的调控。
TGF-β与TGF-βII型受体(TGF-βRII)结合后,再激活募集TGF-β I型受体(TGF-β RI)组合后形成二聚体形式的受体复合物。TGF-β RII磷酸化TGF-β RI的甘氨酸-丝氨酸富集区域(GS序列)并活化TGF-β RI的丝氨酸/苏氨酸活性。活化的TGF-β RI反过来又磷酸化受体相关smad蛋白。
图片摘自CST官网
脊椎动物中目前发现的smad蛋白至少有9种,分别是:
(a) 受体调节的Smads (R-Smads):Smad 1, Smad 2, Smad 3, Smad 5, and Smad 8;
(b) 共调节Smads: Smad 4 and Smad 10;
(c) 抑制性Smads(I-Smads): Smad 6 and Smad 7。
Smad 2,和Smad 3参与TGF-β和活化素信号通路,而Smad 1、Smad 5和Smad 8调节BMP信号通路。
R-Smads和Smad 4 主要位于细胞质中,它们的活性主要受衔接蛋白调节,如Smad锚定受体激活蛋白(SARA)和ELF。Smad 2和Smad 3直接被TGF-β RI磷酸化, 使得构象发生改变从而从受体复合物中释放出来。Smad 4蛋白的MH2结构域识别R-Smads C端的磷酸丝氨酸从而形成异质二聚体复合物(R-Smad/C-Smad)。
这些复合物转运至细胞核,核内Smad蛋白与同源DNA结合,吸附力较低,但在转录共激活因子的作用下可增强亲和性。Smad 3 和Smad 4 结合于称为SBE的DNA序列,而Smad 2 通过与Smad 4 的相互作用与DNA复合物反应。
Smad蛋白在细胞质和细胞核间进行依赖性磷酸化的穿梭对于TGF-β信号的动态调控具重要意义。激活的 Smads 可通过与转录因子结合,调节各种不同的生物学效应,导致细胞状态特异性转录调节。
此外在某些情况下,TGF-β 信号转导也可以影响 Smad 非依赖通路,包括 Erk、 SAPK/JNK 和 p38 MAPK 通路。Rho GTPase (RhoA) 激活下游的靶标蛋白,例如 mDia 和 ROCK,从而促进细胞伸展相关的细胞骨架分子重构、细胞生长调节,以及胞质分裂。Cdc42/Rac 通过下游的效应器激酶 PAK、PKC 和 c-Abl 调节细胞黏附,然后激活 TGF-β。
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