凋亡通路热门抑制剂推荐
时间：2019-05-30 点击次数：7527
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细胞凋亡，有时也被称为程序性细胞死亡，是一种细胞自毁的方法，在细胞发育和衰老过程中清除衰老和受损的细胞，保护细胞免受外界干扰，维持细胞的稳态。首先提个小问题，凋亡是否都会通过我们熟知的caspase家族来介导完成呢？ 目前研究表明有两种主要的细胞凋亡途径：死亡受体途径（外源性）和线粒体途径（内源性）。
 凋亡之死亡受体通路（图片摘自CST官网）
（一）死亡受体途径
死亡受体包括Fas，TNFαR，DR3，DR4和DR5等，当配体与之结合后，这些蛋白被激活并诱发凋亡。通常死亡配体通过使受体多聚化启动信号传导，受体多聚化后引起相关接头蛋白的结合并激活caspase 级联。
FasL结合Fas后形成Fas三聚体，通过接头蛋白FADD召集caspase-8，然后caspase-8形成寡聚体通过自我剪切而活化。caspase-8通过两条平行的通路促进凋亡：它可以直接剪切并激活caspase-3也可以切割Bid，这是一个促凋亡的Bcl-2家族成员。截短的Bid(tBid，truncated Bid) 转移进入线粒体，促进细胞色素C的释放，从而导致caspase-9和3的激活。
TNF-a和DR-3L可以同时传递促凋亡和抑凋亡信号。TNFαR 和DR3通过接头蛋白TRADD/FADD活化caspase-8促进凋亡。TNF-α与TNF αR 结合后也能通过NIK/IKK 激活NF-κB通路。活化的NF-κB诱导促生存因子Bcl-2 和FLIP的表达，FLIP 直接抑制caspase-8的激活。FasL和TNF-α还可以通过ASK1/MKK7激活JNK。活化的JNK 可以磷酸化并抑制Bcl-2 。当级联通路未被激活时，死亡受体的活化可以通过形成复合IIb来激活另一种程序性细胞死亡——坏死性凋亡。
 凋亡之线粒体控制（图片摘自CST官网）
（二）线粒体途径
Bcl-2 蛋白家族通过控制线粒体通透性来调节细胞凋亡。抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 Bcl-xL 驻留在线粒体外膜中，抑制 cytochrome c 释放。促凋亡的 Bcl-2 蛋白 Bad、Bid、Bax 和 Bim 可驻留在细胞质中，在接受死亡信号转导后转位到线粒体中，并在此处促进 cytochrome C 释放。
Bad 易位到线粒体，并与 Bcl-xL 形成一个凋亡前复合体。这种转位会被存活因子所抑制，该因子会诱导 Bad 磷酸化、导致其胞质汇集。Caspase-8 接受 Fas 信号转导后，剪切胞质 Bid；其活性片段 (tBid) 转位到线粒体中。Bax 和 Bim 响应死亡刺激，转位到线粒体中，存活因子也会离开。DNA 损伤后，激活的 p53 诱导 Bax、 Noxa 和 Puma 转录。从线粒体中释放出来后，cytochrome C 与 APAF-1 结合，并与 caspase-9 形成激活复合体。虽然线粒体膜通透性和凋亡过程中 cytochrome C 释放的调节机制尚未完全清楚，但已知 Bcl-xL、Bcl -2 和 Bax 可影响电压依赖性阴离子通道 (VDAC)，这可能对调节 cytochrome C 释放有一定的作用。
看起来无论是死亡受体途径还是线粒体途径，凋亡通路都会经过caspase家族的介导呀？其实不然，线粒体途径也可通过AIF（apoptosis inducing factor，细胞凋亡诱导因子）诱导凋亡而不依赖caspase，因此如果在凋亡研究中检测不到caspase-3的激活、觉得有疑惑，咱是不是进一步评估下AIF的表达情况呢？
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