【每周放肆价】诺奖新贵HIF明星抑制剂免费送
时间:2019-10-23 点击次数:616
瑞典当地时间10月7日11:30(北京时间10月7日17:30),瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布,2019年诺贝尔生理学或医学奖得主:William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe、Gregg L. Semenza,以表彰其在理解人与动物细胞在分子水平上对氧气的感知以及适应低氧调节机制中所作出的贡献。
2019诺贝尔生理学或医学奖
【研究背景】 当人体处于缺氧状态时,促红细胞生成素(EPO)就会增加,刺激骨髓生成新的红细胞,而红细胞则会带来氧气。但是,氧气含量减少后,该反应如何被触发?
其重要媒介就是诺奖新贵缺氧诱导因子HIF。
HIF由Semenza等人于1992年发现,它是一种异二聚体转录因子,由一个氧高度敏感因子HIF-1α和HIF-1β组成。缺氧条件下,HIF-1α和HIF-1β二聚化进一步激活转录因子p300, 并与缺氧反应元件HRE结合,从而调控多种基因表达,比如红细胞生成, 线粒体代谢和血管生成等。
在常氧条件或机体受到损伤时,HIF-1α可以被脯氨酰羟化酶PHD羟基化,导致其快速被林希因子VHL识别并被泛素化降解(见下图)。
VHL与HIF-1α的结合后,会发生泛素化降解,若移除一个脯氨酸,则泛素化会被抑制,表明在富氧环境下,HIF-1α调控的泛素化,其实是氧原子与脯氨酸的氢原子结合形成羟基,该反应需要PHD酶的参与完成。这也很好解释了HIF-1α为何不能在缺氧条件下被降解。
【HIF控制途径的应用】 HIF途径的稳定性在生理和病理中具有重要作用。
HIF功能增强有助于治疗多种疾病,在目前实践中,调节HIF-1α稳定性的脯氨酸羟化酶PHD的抑制剂,在目前的药物研发颇受关注。
如近期上市的首款口服PHD小分子抑制剂罗沙司他Roxadustat,是全球首个基于氧感知调控的上市新药,中国是第一个批准Roxadustat的国家,我国慢性肾脏病(CKD)贫血患者也率先受益于这一诺奖级成果。本期小爱宠粉我们针对Roxadustat设有福利哦!
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